《天下长河》以清朝治水能臣靳辅、陈潢治理黄河、想要平定河患的宏谋为核心内容，以他们的人生历程为故事坐标，讲述他们的相识相知、他们的历史功绩以及他们的逝去。
首播剧情中，一场暴雨拉开这条治河之路的开端。黄河大堤上，暴雨加剧了水患，沿途的河工眼见守堤不成，纷纷打算弃堤逃命。正在关键时刻，安徽巡抚靳辅（黄志忠饰）带领官兵赶到，不顾自身安危，誓要守住河堤。
危急关头，靳辅甚至决定炸堤泄洪，以一己之力承担一切后果，但即便如此，河堤仍未守住。河道总督王光裕趁机颠倒黑白，参靳辅炸毁大堤、贪污银两才导致洪水泛滥。面对污蔑，靳辅亟需自证清白洗刷冤屈。
面对黄河亟待治理的实际情况，朝廷决定不拘一格选拔人才，无论身份如何，只要是治河的大才都可以委以重任。而自称“河伯”的陈潢（尹昉饰）深谙黄河水性，对前朝治河能臣潘季驯“以河治河，束水攻沙”的治河理念进行了深入的学习研究，即将赴京赶考的他期盼着一举高中并被委以重任。靳辅、陈潢二人即将相遇，共同开启数十年的治河之路。
《天下长河》中康熙（罗晋饰）这个角色，是治河的领导者，这毫无疑问。因为没有年轻帝王的魄力，就不会有靳辅、陈潢他们的奋斗空间，而他平三藩、收复台湾等等的历史功绩同样为人称道。
但最终，当治河与皇权利益产生矛盾，其作为封建帝王的局限性会凸显出来，而这，也注定了两位治河能臣过刚易折的悲壮结局。
